Material and Method: Tissues from 84 primary female breast carcinomas, 36 breast carcinoma metastases, 11 primary breast carcinomas and their metastases, and 10 primary male breast carcinomas were stained for GCDFP-15, ALA, CK7 and CK20 and the staining features were analyzed.

Results: GCDFP-15 was stained in 75%, 70% and 58% of the primary female breast cancer, male breast cancer, and metastatic breast cancer cases, respectively. ALA was stained in 87%, 100% and 77% of the primary female breast cancer, male breast cancer, and metastatic breast cancer cases, respectively. CK7 was stained in 87%, 80% and 86% of the primary female breast cancer, male breast cancer, and metastatic breast cancer cases, respectively. CK20 was stained in 5,4% and 10% of the primary female breast cancer and male breast cancer cases, respectively. When the staining levels of the immunohistochemical markers in all the primary and metastatic cancer cases were compared with each other, association between CK7 and CK20 (p=0.00), CK7 and GCDFP-15 (p=0.02), ALA and GCDFP-15 (p=0.02), ALA and CK20 (p=0.00), and CK20 and GCDFP-15 (p=0.00) were found statistically significant.

Conclusion: We suggest that it is useful to perform GCDFP-15 and ALA in addition to the hormone receptors in diagnosing primary breast carcinoma, metastatic carcinoma of unknown primary, and in differential diagnosis of other tumors that have various morphological appearances in the breast.

Günlük uygulamalarımızda meme karsinomu öyküsü olan metastatik olgularda morfoloji yanı sıra öncelikle östrojen reseptörü (ÖR), progesteron reseptörü (PR) bakılmakta, bunlar birlikte pozitif ise, meme karsinomu metastazı ile uyumlu olarak rapor edilmektedir^1,2. İnvaziv meme karsinomu tanısı alan olgulara C-erbB-2 rutin olarak uygulanmaktadır^1-3. C-erbB-2 çoğunlukla, kuvvetli ÖR, PR pozitifliği ile zıt olarak negatif bulgu vermektedir. Bu olgular tanısal sorun yaratmayan olgulardır. Bu çalışmada amaçlanan; primeri belli olmayan ya da öyküsünde meme karsinomu olan ancak metastazında meme karsinomu morfolojisine uymayan ya da ikinci bir primer karsinom gelişmiş olgularda, metastazın hangi organın primerine ait olduğunu belirlemede; ÖR, PR negatif olduğunda minimal İDK belirleyicilerden hangilerinin yararlı olabileceğini belirlemektir. Bu bağlamda, özellikle ÖR, PR negatifliğinde Gross cystic disease fluid protein-15 (GCDFP-15)^4,5, sitokeratin 7 (SK7), sitokeratin 20 (SK20)^6,7 ve alfalaktalbumin (ALA)’in^8-11 temel histolojik gruplardaki görülme oranlarını, tanıya katkılarını araştırmayı amaçladık.

Gross cystic disease fluid protein-15, 15000-44000 kilodalton ağırlıkta olan bir grup proteindir ve meme kist sıvılarından izole edilmiştir. CD4 ligandı ve T hücre apopitozunda potent inhibitördür. Normal meme epitelinde GCDFP-15 pozitifliği fokal birkaç hücrede, vücuttaki tüm apokrin hücrelerde, memedeki apokrin metaplazi gösteren hücrelerde İDK olarak gösterilmiştir ve bu proteini eksprese eden meme karsinomlarının apokrin epitel benzeri işlev kazanmış olabileceği ya da metaplastik apokrin hücrelerden gelişmiş olabileceği düşünülmektedir^12,13. GCDFP-15 meme karsinomlarının %21-55’inde, apokrin histolojik özellikleri olanların %75-56’sında pozitiflik göstermektedir^14-19. Ayrıca memenin nöroendokrin karsinomlarında, vulvanın primer Paget hastalığında, tükürük bezi karsinomlarında, deri, bronş, prostat, veziküla seminalis dokularında da gösterilmiştir^4,20-22. GCDFP- 15 pozitifliği meme tümörlerinde düşük derece ile ilişkilidir^1,23.

Sitokeratinler; moleküler ağırlıklarına göre en azından 20 alt sınıfı bulunan, tüm epiteliyal hücrelerde izlenen intrasellüler fibröz proteinlerdir. Yüksek oranda SK7 pozitifliği meme karsinomları, akciğer karsinomları, mezoteliomalar, müsin salgılamayan over karsinomları, endometriyum karsinomları, tükürük bezi tümörlerinde, safra yolları ve pankreasta^6,24-27, SK20 pozitifliği kolon karsinomlarında^6,28 görülür.

ALA; meme epitelial hücrelerinde sentezlenen, laktoz sentez reaksiyonlarında rol oynayan bir süt proteinidir. Normal ve laktasyondaki meme epitelinde fibrokistik hastalıkta ve fibroadenomda pozitiftir^8-10. Primer meme karsinomlarında ve metastazlarında %67-62 oranında boyanma gösterir¹¹.

İmmündokukimyasal (İDK) boyama: İDK boyama için Poli-L-lizin kaplı lamlara hazırlanan 4 μm‘lik kesitlere streptavidin-biotin-immünpoeroksidaz yöntemi ile GCDFP-15 için (DBS, Pleasanton, CA, USA) 1/30 dilüsyon, SK7 için (ImmunoVision, Brisbane, CA, USA) ve SK20 için (ImmunoVision, Brisbane, CA, USA) 1/50 dilüsyon ve ALA için (Novus, Littleton, CO,USA) 1/50 dilüsyon ile hazırlanan primer antikorlar uygulandı.

İmmün reaktivitenin değerlendirilmesi: İDK reaksiyonun skorlanmasında tümör hücrelerindeki boyanma yaygınlığı ve boyanma yoğunluğu ayrı ayrı semikantitatif olarak değerlendirildi. Tümör dokusundaki boyanma yaygınlığı; %25’in altında fokal, %25-50 arası orta, %50-75 belirgin ve %75’in üzeri boyanmalar diffüz olarak gruplandırıldı. Boyanmanın yoğunluğu ise; zayıf boyanmalar için bir pozitif (+), orta şiddette boyanmalar için iki pozitif (++), şiddetli boyanmalar için üç pozitif (+++) olarak gruplandırıldı.

İstatistiksel analiz: İstatistiksel analiz SPSS 11.0 (Statistical Package for Social Sciences) programı IBM uyumlu bilgisayarda yapıldı. Olasılık sınırı olarak 0.05 ve altı istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Gruplar arasındaki farklar Ki-kare testi uygulanarak değerlendirildi.

Click Here to Zoom

Tablo I: Primer meme kanseri ve meme kanseri metastazı olgularında İDK olarak GCDFP-15, SK7 ve SK20 boyanma oranlarının karşılaştırılması

Click Here to Zoom

Şekil 1: İnvaziv lobüler meme karsinomunda GCDFP-15 ile fokal (+++) boyanma (x400)

Click Here to Zoom

Şekil 2: Erkekte memenin invaziv duktal karsinomunda GCDFP- 15 ile diffüz (+++) boyanma (x100).

Click Here to Zoom

Şekil 3: Kemikte meme karsinomu metastazında GCDFP-15 ile belirgin (+++) boyanma (x400).

11 hastanın memedeki primer karsinomunda ve metastazında GCDFP-15 boyanma özellikleri Tablo II’de gösterilmiştir.

Click Here to Zoom

Tablo II: Aynı hastaya ait primer meme tümörü ve metastazında GCDFP-15, SK7 ve ALA boyanma yaygınlığı

SK7: 84 kadın primer meme karsinomu olgusunun 73’ünde (%87) SK7 ile boyanma izlendi. İnvaziv lobüler karsinomlarda %76, duktal karsinomlarda %88, müsinöz karsinomlarda %88 ve medüller karsinomlarda %96 oranında boyanma saptandı (Şekil 4). Boyanma yaygınlığı %12 fokal, %68 diffüz, boyanma yoğunluğu %58’i (+++) ve %21 (+) idi. On primer erkek meme karsinomu olgusunun 8’ inde (%80) SK7 pozitifti. %70’i diffüz, %80’i de (+++) boyandı. 36 meme karsinomu metastazı olgusunun 31’inde (%86) SK7 ile boyanma görüldü. Boyanma yaygınlığı %11 fokal, %50 diffüz, boyanma yoğunluğu %81 (+++), %6 (+) idi. Primer tümör ve metastazlarında gözlenen çok yakın boyanma oranları arasındaki fark istatistiksel olarak da anlamlı bulunmadı (p=0,99).

Click Here to Zoom

Şekil 4: İnvaziv lobüler meme karsinomunda SK7 ile diffüz (+++) boyanma (x200).

11 hastanın memedeki primer karsinomunda ve metastazında SK7 boyanma özellikleri Tablo 2’de gösterilmiştir.

SK20: 84 primer kadın meme karsinomunun sadece %3,5’i (3/84) SK20 ile boyanma gösterdi. Bunlardan 1’i invaziv duktal karsinom olup fokal (+++), 2’si medüller karsinom olup biri fokal (+), diğeri fokal (+++) boyandı. İnvaziv lobüler ve müsinöz karsinom olgularının hiçbiri SK20 ile boyanma göstermedi. On primer erkek meme karsinomu olgusunun 1’inde (%10) SK20 ile orta (++) boyanma izlendi. 36 metastatik meme karsinomu olgusunun 2’sinde (%5,4) SK20 ile olumlu boyanma izlendi, bunların biri memenin endometriyuma metastazı olup orta (++), diğeri kemik metastazı olup belirgin (+) boyanma gösterdi. SK20 primer tümör ve metastazlarında çok yakın boyanma oranları gösterdi. Yapılan istatistiksel analizde de anlamlı fark bulunmadı (p=0,65). Hem primeri hem de metastazlarına SK20 uygulanan olguların hiç birinde boyanma izlenmedi.

ALA: 84 primer kadın meme karsinomu olgusunun 73’ünde (%87) ALA ile boyanma izlendi. İnvaziv lobüler, duktal ve müsinöz karsinomlarda %88, medüller karsinomlarda %84 boyanma oldu. Boyanma yaygınlığı %31 difüz, %4 fokal, boyanma yoğunluğu %20 (+++) %17 (+) idi. 10 primer erkek meme karsinomu olgusunun 10’unda (%100) ALA ile boyanma oldu. Olguların %90’ı belirgin ve (+++) yoğunlukta boyandı (Şekil 5). 36 meme karsinomu metastazı olgusunun 28’inde (%77) ALA ile boyanma görüldü. Bu olguların %64’ü (++) yoğunlukta boyanırken yalnızca %19’u diffüz boyanma gösterdi. İstatistiksel olarak primer ve metastatik olguların boyanma oranları arasında anlamlı fark bulunmadı (p=0,75).

Click Here to Zoom

Şekil 5: Erkekte memenin invaziv duktal karsinomunda belirgin (++) ALA pozitifliği (x400).

İDK belirleyicilerin boyanma oranları birbirleri ile karşılaştırıldığında ise SK7-SK20 (p=0,00), SK7-GCDFP-15 (p=0,02), ALA-GCDFP-15 (p=0,02), ALA-SK20 (p=0,00) ve SK20-GCDFP-15 (p=0,00)’in primer ve metastatik tüm tümörlerde boyanma oranları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu. SK7-ALA boyanma oranları arasındaki fark ise istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,99).

Özellikle primer meme kanseri öyküsü bulunan olgularda; supraklaviküler, servikal lenf düğümü, plevra, akciğer, karaciğer, uterus, over, beyin ve daha farklı pek çok organda tümör saptandığında, bu tümörün metastaz-primer ayırıcı tanısının yapılması, metastaz ise primerinin belirlenmesi, sağaltımın yönlendirilmesi ve prognozun saptanmasında büyük önem taşımaktadır. Ayrıca klinik ya da radyolojik olarak saptanabilen meme tümörü bulunmaksızın aksiller kitle ile ortaya çıkan okült karsinomlar da vardır.

ÖR pozitifliği meme karsinomunu destekler bir bulgudur, ancak meme kanserleri dışında birçok organ tümöründe ve daha düşük yoğunluklarda olmak üzere normal dokularda da pozitiftir^29-33. Ayrıca ÖR ve PR meme kanserlerinde negatif de olabildiğinden, metastatik bir tümörde ÖR ve PR negatifliği meme kanserini bütünüyle dışlayamamaktadır.

Over ve meme karsinomlarının ayırıcı tanısına yönelik yapılan bir çalışmada, ÖR ve PR pozitifliği her iki organ tümöründe yüksek bulunmasına karşın, GCDFP-15 primer over karsinomlarının hiçbirinde olumlu boyanma göstermemiş, meme karsinomlarının overe metastazlarında ise %43 pozitif saptanmıştır³⁴. Metastatik bir karsinomda GCDFP-15 pozitifliği meme karsinomunu destekleyen önemli bir bulgudur. Son yıllarda Bhargava ve ark’.nın GCDFP-15 ile mammoglobulin’i karşılaştırdıkları bir çalışmada 121 meme karsinomu olgusunun %55,4’ünde mammoglobulin, %23,1’inde GCDFP-15 pozitifliği bildirilmektedir. Mammoglobulin sensitivitesinin yüksek bulunmasına karşın GCDFP-15 spesifitesinin daha yüksek oluşu metastatik tümörün ayırıcı tanısındaki değerini arttırmaktadır¹⁴. GCDFP-15 ile primer kadın meme kanserlerinde izlediğimiz boyanma kaynaklarda bildirilen %50-55 oranından yüksektir^15-17. Bunun nedeni boyanma yaygınlığını değerlendirirken kullandığımız yönteminde birkaç hücrelik spesifik boyanma görülen olguları fokal (%25’in altında) pozitif gruba almamız olabilir. Bizim karsinom metastazlarında izlediğimiz %58,4’lük GCDFP-15 pozitifliği primer meme karsinomlarında izlediğimiz %75’lik orandan düşüktür. İstatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamakla birlikte bu fark GCDFP-15’in metastatik karsinomun ayırıcı tanısındaki desteğini biraz düşürmektedir. Ancak ilginç bir sonuç olarak 11 hastanın primer meme karsinomu ve bunların metastazlarında GCDFP-15 boyanma oranları bu yorumla ters düşmektedir. Bu 11 olgunun 5’inde (%45,5) primer tümörde olumlu boyanma olmasına karşın, fokal olmakla birlikte metastazların 9’unda (%81,8) olumlu boyanma saptadık (Tablo 2). Ayrıca dikkat edilmesi gereken bir başka nokta da primer tümörlerde GCDFP-15’in boyanma yaygınlığı ve yoğunluğudur. Kadın primer meme karsinomu olgularımızın GCDFP-15 ile olumlu boyanma gösteren 63 olgunun %52’si fokal, %17,6’sı orta, %9,5’i belirgin ve %20,5’i diffüz boyandı. GCDFP-15 ile olumlu boyanma gösteren 21 metastazın ise %52’si fokal, %14’ü orta, %19’u belirgin ve %14’ü diffüz boyandı. Özellikle metastazlarda fokal boyanmanın yüksek oluşu optimal olmayan doku işlemi ve kesitlerde GCDFP-15’ in izlenebilme şansını daha da azaltır. Bu bilgiler ışığında primer meme karsinomlarında %75, meme karsinomu metastazlarında %58’lik boyanma oranı göz önüne alındığında metastatik bir karsinomda izlenenen GCDFP-15 pozitifliğinin morfolojik bulgular ile birlikte primer tümör lokalizasyonu açısından memeyi düşündüreceği, ancak primer tümörlerde dahi %25’lik negatiflik düşünüldüğünde boyanma olmamasının meme karsinomunu ekarte ettirmeyeceği görülmektedir.

Çalışmamızda izlenen primer kadın meme karsinomlarında SK7 boyanma oranı (%87) literatür ile uyumludur ^6,7,35. SK7 ile boyanma gösteren olguların %62’sinde diffüz boyanma gözlenmiştir ki bu GCDFP-15 ile izlenen diffüz boyanma (%20,5) oranından yüksektir. Ancak SK7 birçok tümörde yüksek oranda pozitif izlendiğinden metastatik bir karsinomun ayırıcı tanısında tek başına yeterli olmamaktadır. SK20; kolon karsinomlarında, pankreas ve safra yolları karsinomlarında yüksek oranda pozitiflik gösterir^6,23-26. Buna karşın mezotelyomalar, akciğerin adenokarsinomları ve meme karsinomlarında negatiftir^6,24,27. Tot, 3500’den fazla olguyu içeren 29 çalışmanın sitokeratin 7 ve 20 ile ilgili sonuçlarını bildirmiştir⁶. SK20+/SK7- boyanma profili özellikle kolorektal karsinomlarda; SK20+/ SK7+ boyanma müsinöz over karsinomlarında; SK7+/ SK20- boyanma ise meme kanserleri, non-müsinöz over kanserleri, akciğer kanserleri ve safra yolları kanserlerinde izlenmektedir. Prostat kanserlerinde sıklıkla iki belirleyici de negatiftir^6,7,23-28,35. Sonuçlarımızı literatürle birlikte değerlendirdiğimizde SK7 pozitifliğinden çok SK7 ya da SK20 negatifliğinin ayırıcı tanı sırasında daha değerli bir yol gösterici olduğu sonucuna vardık.

ALA; meme epitelial diferansiyasyonunu göstermede yararlı bir belirleyici olmakla birlikte meme tümörlerinde spesifite, sensitivite ve prediktif değerinin %50, %50 ve %23 olduğu bildirilmektedir¹¹. Olgularımızda primer ve metastazlarda oldukça yüksek boyanma oranı (%87- 77) gösteren ALA’nın primeri bilinmeyen metastatik karsinomların ayırıcı tanısında primer tümör lokalizasyonu açısından memeyi destekleyeceği düşünülmekle birlikte erkek meme karsinomlarında %100 oranında boyanma göstermiş olmasını oldukça kuşkuyla karşıladık. Ancak literatürde konu ile ilgili kaynağa ulaşamadık.

Sonuç; primer meme karsinom öyküsü bulunsun ya da bulunmasın metastatik bir tümörün ayırıcı tanısında, morfolojik bulgular temel tanısal değeri oluşturmakla birlikte genelde İDK desteğe ihtiyaç duyulmaktadır. ÖR, PR ve C-erbB-2 rutin uygulamada en sık kullanılan belirleyicilerdir, ancak bilindiği gibi c-erbB-2 tedaviyi belirlemek amacı ile de kullanılmaktadır. Reseptör pozitifliği göstermeyen olgularda GCDFP-15 ve ALA uygulanması, özellikle GCDFP-15 pozitif olduğunda meme karsinomunu desteklemek açısından yararlıdır. Tek başına SK7 pozitifliğinin tanı ve ayırıcı tanıda önemli bir katkısı olmamakla birlikte, SK7 pozitifliği ile birlikte SK20 negatifliğinin meme karsinomu metastazlarında görülmesi, ayırıcı tanıda katkı sağlamakta ve SK7 negatifliği ile birlikte SK20 pozitifliği ya da ikisinin birlikte pozitifliği metastatik tümörün meme karsinomu dışındaki bir organ tümörüne ait olabileceğini düşündürür.

Metastatik karsinomlarda primer tümör lokalizasyonunun morfolojik olarak meme olabileceğini düşünüyorsak ÖR, PR pozitifliği tanıda yeterli olabilmektedir. Morfolojinin tipik olmadığı ve reseptörlerin negatif olduğu durumlarda GCDFP-15 ve ALA’nın değerlendirilmesi yanısıra bu panele SK7 ve SK20’nin eklenmesi, ayırıcı tanı açısından yararlı olacaktır.

1) Rosai J: Breast. In: Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9th ed. Vol: 2, Philadelphia, Mosby, 2004: 1763-1876

2) Tavassoli FA: Pathology of the Breast, 2nd ed, Stamford, CT, Appleton&Lange, 1999: 124-450

3) Ross JS, Fletcher JA: The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells 1998, 16:413-428 [ PubMed ]

4) Satoh F, Umemura S, Osamura RY: Immunohistochemical analysis of GCDFP-15 and GCDFP-24 in mammary and nonmammary tissue. Breast Cancer 2000, 7:49-55 [ PubMed ]

5) Ormsby AH, Snow JL, Su WP, Goellner JR: Diagnostic immunohistochemistry of cutaneous metastatic breast carcinoma: A statistical analysis of the utility of gross cystic disease fluid protein-15 and estrogen receptor protein. J Am Acad Dermatol 1995, 32:711-716 [ PubMed ]

6) Tot T: Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers: usefulness in discriminating primary from metastatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2002, 38:758-763 [ PubMed ]

7) Tot T: Patterns of distribution of cytokeratins 20 and 7 in special types of invasive breast carcinoma: a study of 123 cases. Ann Diagn Pathol 1999, 3:350-356 [ PubMed ]

8) Lee AK, DeLellis RA, Rosen PP, Herbert-Stanton T, Tallberg K, Garcia C, Wolfe HJ: Alpha-lactalbumin as an immunohistochemical marker for metastatic breast carcinomas. Am J Surg Pathol 1984, 8:93-100 [ PubMed ]

9) Simickova M, Lang BA, Rejthar A, Cernoch M, Sakalova J, Pacovsky Z: Immunohistochemical localization of alphalactalbumin in human breast cancer tissue. Neoplasma 1989, 36:11-20 [ PubMed ]

10) Le Doussal V, Zangerle PF, Collette J, Spyratos F, Hacene K, Briere M, Gest J, Franchimont P: Immunohistochemical detection of alphalactalbumin in breast lesions. Eur J Cancer Clin Oncol 1984, 20:1069-1078 [ PubMed ]

11) Wick MR, Lillemoe TJ, Copland GT, Swanson PE, Manivel JC, Kiang DT: Gross cystic disease fluid protein-15 as a marker for breast cancer: immunohistochemical analysis of 690 human neoplasms and comparison with alpha-lactalbumin. Hum Pathol 1989, 20:281-289 [ PubMed ]

12) Caputo E, Manco G, Mandrich L, Guardiola J: A novel aspartyl proteinase from apocrine epithelia and breast tumors. J Biol Chem 2000, 275:7935-7941 [ PubMed ]

13) Tavassoli FA: Pathology of the Breast, 2nd ed, Stamford Connecticut, Appleton&Lange, 1999, 124

14) Rosen PP: Rosen’s Breast Pathology. 2nd ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, 493

15) Honma N, Takubo K, Arai T, Younes M, Kasumi F, Akiyama F, Sakamoto G: Comparative study of monoclonal antibody B72.3 and gross cystic disease fluid protein-15 as markers of apocrine carcinoma of the breast. APMIS 2006, 114:712-719 [ PubMed ]

16) Honma N, Takubo K, Akiyama F, Sawabe M, Arai T, Younes M, Kasumi F, Sakamoto G: Expression of GCDFP-15 and AR decreases in larger or node-positive apocrine carcinomas of the breast. Histopathology 2005, 47:195-201 [ PubMed ]

17) Bhargava R, Beriwal S, Dabbs DJ: Mammaglobin vs GCDFP- 15: an immunohistologic validation survey for sensitivity and specificity. Am J Clin Pathol 2007, 127:103-113 [ PubMed ]

18) Sneige N, Wang J, Baker BA, Krishnamurthy S, Middleton LP: Clinical, histopathologic, and biologic features of plemorphic lobular (ductal-lobular) carcinoma in situ of the breast: a report of 24 cases. Mod Pathol 2002, 15:1044-1050 [ PubMed ]

19) Mazoujian G, Bodian C, Haagensen DE Jr, Haagensen CD: Expression of GCDFP-15 in breast carcinomas: relationship to pathologic and clinical factors. Cancer 1989, 63:2156-2161 [ PubMed ]

20) Brown HM, Wilkinson EJ: Uroplakin-III to distinguish primary vulvar Paget disease secondary to urothelial carcinoma. Hum Pathol 2002, 33:545-548 [ PubMed ]

21) Sapino A, Righi L, Cassoni P, Papotti M, Gugliotta P, Bussolati G: Expression of apocrine differentiation markers in neuroendocrine breast carcinomas of aged women. Mod Pathol 2001, 14:768-776 [ PubMed ]

22) Kapadia SB, Barnes L: Expression of androgen receptor, gross cystic disease fluid protein, and CD44 in salivary duct carcinoma. Mod Pathol 1998, 11:1033-1038 [ PubMed ]

23) Selim AA, El-Ayat G, Wells CA: Immunohistochemical localization of gross cystic disease fluid protein-15, -24 and -44 in ductal carcinoma in situ of the breast: relationship to the degree of differention. Histopathology 2001, 39:198-202 [ PubMed ]

24) Tot T: The value of cytokeratins 20 and 7 in discriminating metastatic adenocarcinomas from pleural mesotheliomas. Cancer 2001, 92:2727-2732 [ PubMed ]

25) Meer S, Altini M: CK7+/CK20- immunoexpression profile is typical of salivary gland neoplasia. Histopathology 2007, 51:26- 32 [ PubMed ]

26) Rubin BP, Skarin AT, Pisick E, Rizk M, Salgia R: Use of cytokeratins 7 and 20 in determining the origin of metastatic carcinoma of unknown primary, with special emphasis on lung cancer. Eur J Cancer Prev 2001, 10:77-82 [ PubMed ]

27) Tsao SC, Su YC, Wang SL, Chai CY: Use of caveolin-1, thyroid transcription factor-1, and cytokeratins 7 and 20 in discriminating between primary and secondary pulmonary adenocarcinoma from breast or colonic origin. Kaohsiung J Med Sci 2007, 23:325- 331 [ PubMed ]

28) Vang R, Gown AM, Barry TS, Wheeler DT, Yemelyanova A, Seidman JD, Ronnett BM: Cytokeratins 7 and 20 in primary and secondary mucinous tumors of the ovary: analysis of coordinate immunohistochemical expression profiles and staining distribution in 179 cases. Am J Surg Pathol 2006, 30:1130-1139 [ PubMed ]

29) Mylonas I, Jeschke U, Shabani N, Kuhn C, Kriegel S, Kupka MS, Friese K: Normal and malignant human endometrium express immunohistochemically estrogen receptor alpha (ER-alpha), estrogen receptor beta (ER-beta) and progesterone receptor (PR). Anticancer Res 2005, 25:1679-1686 [ PubMed ]

30) Pravdenkova S, Al-Mefty O, Sawyer J, Husain M: Progesterone and estrogen receptors: opposing prognostic indicators in meningiomas. J Neurosurg 2006, 105:163-173 [ PubMed ]

31) Rosai J: Gallbladder and extrahepatic bile ducts. In Rosai J (Ed): Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9th ed., Vol 1, Philadelphia, Mosby, 2004, 1044

32) Rosai J: Liver. In Rosai J (Ed): Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 9th ed., Vol 1, Philadelphia, Mosby, 2004, 994

33) Torbenson M, Lee JH, Choti M, Gage W, Abraham SC, Montgomery E, Boitnott J, Wu TT: Hepatic adenomas: Analysis of sex steroid receptor status and the Wnt signaling pathway. Mod Pathol 2002, 15:189-196 [ PubMed ]

34) Tornos C, Soslow R, Chen S, Akram M, Hummer AJ, Abu- Rustum N, Norton L, Tan LK: Expression of WT1, CA 125, and GCDFP-15 as useful markers in the differential diagnosis of primary ovarian carcinomas versus metastatic breast cancer to the ovary. Am J Surg Pathol 2005, 29:1482-1489 [ PubMed ]

35) Tot T: The cytokeratin profile of medullary carcinoma of the breast. Histopathology 2000, 37:175-181 [ PubMed ]