SCImago Journal & Country Rank
This journal is a member of, and subscribes to the principles of, the Committee on Publication Ethics (COPE)
1999, Cilt 16, Sayı 1, Sayfa(lar) 016-018
[ Abstract ] [ PDF ] [ E-Mail to Editor ]
10 Feokromositom Olgusunun MIB-1/Ki-67 Profili
Cenk Sökmensüer1, Can İlyas1, Önder Bozdoğan2, Figen Söylemezoğlu1
1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Ankara 2 Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Kırıkkale

Profile of MIB-1/Ki67 in 10 pheochromocytoma cases Pheochromocytoma, is a paraganglioma of the adrenal medulla. Though 10 % of the cases may show malignant biological behavior, there are no reliable morphological parameters. MIB-1/Ki-67 labeling indices of ten pheochromocytomas have been compared with histopathological features, ie., vascular invasion, local extension, necrosis, diameter of the tumour and S-100 protein positive sustentacular cells. The mean of MIB-1 labeling index is 1.78±1.65, with a range of 0.1%-5.5%. With a cutoff point of 2%, tumours having MIB-1 labeling index greater then 2 % showed necrosis and/or vascular-capsular invasion. Also tumours with MIB-1 labeling index >2 % contained decreased amounts of S-100 protein-positive sustentacular cells which has been previously shown to be correlated with prognosis. The prognostic importance of MIB-1 labeling index as a proliferation marker in pheochromocytoma has to be evaluated in larger serises with metastasis-free survival.

Introduction
Feokromositoma, adrenal medullasından gelişen ve genellikle epinefrin, nor-epinefrin salgılayan bir paragangliomdur. Olguların %10’nun malign biyolojik davranış gösterdikleri bilinmektedir. Ancak nekroz, kapsül damar invazyonu gibi histolojik özelliklerin, kötü prognoz göstergesi olarak kabul edilmesine karşın, metastaz varlığı dışında güvenilir malignite bulgusu mevcut değildir (1,2). Bu çalışmada, feokromositomalarda Ki-67 işaretlenme indeksi ve S-100 pozitif sustantaküler hücre varlığının diğer histolojik parametreler ile ilişkisi gözden geçiri-lerek prognostik öneminin tartışılması amaçlanmıştır.
  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Disscussion
  • References
  • Methods
    Çalışma, HÜTF Patoloji Anabilim Dalında 1987-1996 yılları arasında tanı alan 10 feokromositoma olgusunda gerçekleşti-rilmiştir. Olgular tümör çapı, nekroz varlığı, damar ve kapsül invazyonu yönünden değerlendirilmiştir. S-100 pozitif satellit hücre sayısını değerlendirmek üzere, arşiv materyalinde yapılan immünhistokimyasal çalışmada, primer Ab olarak S-100 proteini (Dako, 1:50) ve avidin-biotin-kompleks tekniği kullanılmıştır. S-100 ile boyanan hücre yok ise “0” , bir büyük büyütme alanında (BBA) 1-10 hücre varlığı “1+”, 11-20 hücre/BBA “2+” ve 20+ hücre/BBA 3+” olarak kabul edilmiştir. Bir proliferasyon belirleyicisi olan MIB-1/Ki67 (Dianova, 1:10) monoklonal antikoru için, antijenik epitopları açığa çıkartma yöntemi olarak, sitrat tamponu ve mikrodalga fırında tekrarlayan ısıtma işlemleri uygulanmıştır. Her biyopsi için, nükleer boyanmanın en yoğun olduğu alanlarda, 1000 hücre sayılmıştır. İşaretlenme indeksi, boyanmış hücrelerin total hücre sayısına oranı olarak “%” ile ifade edilmiştir. Sayımlar klinik ve diğer morfolojik özellikler bilinmeden araştırmacıların biri (Cİ) tarafından gerçekleştirilmiştir. İmmünhistokimyasal çalışmalarda pozitif ve negatif kontroller kullanılmıştır.
  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Disscussion
  • References
  • Results

    Cerrahi materyalde, saptanan tümör çapı ortalaması 5.9 cm olup, 3.5 cm ile 8 cm arasında dağılım göstermektedir. İki olguda nekroz varlığı saptanmıştır. Üç neoplazmda kapsül, iki neoplazmda damar invazyonu saptanmıştır (Tablo 1). Ki-67 ile işaretlenme indeksi ortalaması %1.78±1.6 olup, % 0.1 ile 5.5 arasında bir dağılım göstermektedir (Tablo 1).

    S-100 pozitif sustantaküler hücre skorlamalarında, dört olguda, 1-10 hücre/BBA saptanırken, diğer olguların ikisinde 11-20 hücre/BBA, ikisinde 20+hücre/BBA sayımı sonuçları elde edilmiştir. İki neoplazmda ise, S-100 ile boyanan hücre saptanmamıştır (Tablo 1).

    Kapsül ve damar invazyonu izlenen iki olgunun (olgu 7 ve 8) tümör çapları sırasıyla 8 ve 4.5 cm olup, Ki-67 ile işaretlenme indeksleri % 2.5 ve % 2.3 olarak saptanmıştır. Her iki olgu “1+” S-100 pozitif hücre içermektedirler. Olgu 7 kemik metastazı göstermektedir.

    MIB-1 işaretlenme indeksi (MIB-1 İİ) eşik değeri % 2 olarak alındığında MIB-1 İİ % 2’den büyük olan tümörlerin (n=olgu) hepsinde nekroz ve/veya kapsül/damar invazyonu saptanmıştır. MIB-1 İİ %2’den düşük grupta (n=6) bir olguda kapsül invazyonu tesbit edilmiştir.

    MIB-1 İİ < %2 olan olguların bir kısmı 2+ ve 3+ sustantaküler hücre içerirken, sustantaküler hücre kaybı veya azalması gösteren tümörlerde saptanmıştır. Ancak MIB-1 İİ> % 2 olan grupta S-100 pozitif hücre sayısı ortalama olarak 1+ düzeyindedir.


    Click Here to Zoom
    Tablo 1:

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Disscussion
  • References
  • Discussion
    MIB-1, Ki-67 nükleer proteini ile reaksiyona giren parafine gömülü dokular da çalışan monoklonal bir antikordur (3). Nonhiston tipte bir nükleer protein olan Ki-67, hücre siklusunun G1, S, G2, ve M fazlarında eksprese olurken, G0 fazında saptanmaz. Bu nedenle, neoplastik ve normal dokularda prolifere olan hücre fraksiyonunu göstermek amacıyla kullanılmaktadır (3,4). Pek çok neoplazmda, MIB-1/Ki-67 ile ifade edilen proli-ferasyon indeksi bağımsız prognostik öneme sahiptir (5,6,7). Neoplazmlarda Ki-67 ile işaretlenme oranının prognostik anlamı bir “cutoff” noktası (eşik değer) kullanıldığında ortaya çıkmaktadır (8,9). Literatürde, feokromositomalarda Ki/67MIB-1 ile gerçekleştirilen tek bir çalışma mevcuttur. Söz konusu çalışmada, eşik değeri % 3 olarak alınmış ve feokromositomlarda malignite tespitinde MIB-1 İİ spesifitesinin % 100, sensitivitesinin % 50 olduğu bildirilmiştir (10). Biz de çalışmamızda eşik değerini % 2 olarak kabul edip, MIB-1 İİ, tümör çapı, tümör nekrozu, vasküler invazyon ve lokal kapsül invazyonu ile karşılaştırdık. Feokromositomlarda, pek çok diğer nöroendokrin tümörde olduğu gibi, malign örneklerin benignlerden ayrımında kullanılabilecek güvenilir histomorfolojik kriterler mevcut değildir. Bugüne kadar kabul gören tek malignite kriteri metastazdır (1,2). Çalışmamızda yer alan olgulardan sadece birinde kemik metastazı varlığı bilinmektedir. Diğer olguların klinik izlemlerine ilişkin bilgilerin sınırlı olması ve serimizin küçüklüğü nedeniyle, malign ve benign feokromositom olguları arasındaki karşılaştırma yapılamamıştır. Ancak erkek cinsiyeti, adrenal dışı lokalizasyon, tümör ağırlığı, tümör nekrozu, vasküler invazyon ve lokal invazyon gibi klinikopatolojik özelliklerin benign tümörlerden ziyade malign örneklerde daha sık gözlendiği bildirilmektedir (1). Bu bilgilere dayanılarak MIB-1 İİ, tümör çapı, tümör nekrozu, vasküler invazyon ve lokal kapsül invazyonu ile karşılaştırılmış, ve eşik değeri % 2 olarak alındığında MIB-1 İİ % 2’den büyük olan tümörlerin (n = 4 olgu) hepsinde nekroz ve/veya kapsül ve/veya damar invaz-yonu saptanmıştır. MIB-1 işaretlenme indeksi % 2 den düşük grupta (n=6) ise sadece bir olguda kapsül invazyonu tesbit edilmiştir.

    Tümör çapı veya tümör ağırlığı ile belirtilen tümör büyüklüğünün feokromositomlarda malign davranış ile ilişkisinden söz edilmesine karşın (1,2), serimizde MIB-1 İİ % 2’den küçük ve büyük olan gruplar arasında tümör çapı belirgin bir farklılık göstermemektedir. Bunun nedeni tümör çapının ancak biyopsi raporlarından elde edilmesi ve ölçümlerin sağlıklı olarak kaydedilmemiş olması olasılığıdır. Ayrıca tümör büyüklüğünü belirlemede tümör ağırlığı ölçümleri, tümör çapı ölçümlerinden daha değerli olabilir.

    Feokromositomlar dual hücresel populasyona sahip tümörlerdir. Majör hücresel kompartmanı, ince granüler sitoplazmalı, iri veziküler çekirdekli nörosekretuar esas hücreler oluşturur ve genellikle gruplar halinde izlenir. İkinci populasyon ise, tümör kitlesinin yaklaşık % 5’ini oluşturan ve destek görevi olan sustantaküler hücrelerdir. Sustantaküler hücreler immünhistokimyasal olarak, anti-S-100 protein antikorları ile demonstre edilebilirler. İğsi, dallanan sitoplazmaya sahip bu hücreler esas hücreleri çevrelerler. Paragangliomlarda ve feokromositomlarda malign olguların büyük bir kısmında S-100 protein pozitif sustantaküler hücre kaybı gösterilmiştir (11,12). Ancak her kategoride kuraldışı örneklerin mevcut olduğu ve multipl endokrin neoplazi sendromu (MEN) ile asosiye feokromosi-tomlarda sustantaküler hücre sayısını MEN ile ilişkili olmayanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmektedir (11). Çalışmamızda MIB-1 İİ < % 2 olan olgularımızın bir kısmı 2+ ve 3+ sustantaküler hücre içerirken, hiç hücre içermeyen veya çok az hücre içeren tümörlerde saptanmıştır. Ancak MIB-1 İİ > % 2 olan grupta S-100 pozitif hücre sayısı ortalama olarak 1+ düzeyindedir. Çalışmamızda yer alan olguların klinik izlemlerine ilişkin bilgilerin sağlanamamış olması ve serimizin küçüklüğü nedeniyle S-100 pozitif hücre oranı ve MIB-1/Ki-67’nin prognostik önemine ilişkin istatistiksel verilerle desteklenen bir sonuç elde edilememiştir. Proliferasyon belirleyicilerinin feokromositomlardaki prognostik önemi daha geniş seriler ve metastazsız yaşam süreleri ile değerlendirilmelidir

  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Discussion
  • References
  • References
      1. Linnoila RI, Keiser HR, Steinberg SM; Lack EE. Histopathology of benign versus malignant sympathoedrenal paragangliomas: Clinicopathologic study of 120 cases including unusual histologic features. Hum Pathol 1990; 21: 1168-1180.
      2. Medeiros LJ, Wolf BC, Balogh K, Federman M. Adrenal pheochromocytoma: A clinicopathologic review of 60 cases. Hum Pathol 1985; 16: 580-589.
      3. Gerdes J, Becker MH, Key G, Cattoretti G. Immunohistological detection of tumour growth fraction (Ki-67 antigen) in formalin-fixed and routinely processed tissues. J Pathol. 1992; 168: 85-86.
      4. Söylemezoğlu F, Ayhan A. Tümör prognozunda hücre proliferasyonunun morfolojik ve immünhistokimyasal olarak değerlendirilmesi. Patoloji Bülteni 1995; 12(2): 66-69.
      5. Keshgeigian AA, Cnaan A. Proliferation markers in breast carcinoma. Am J Clin Pathol. 1995; 104: 421-449.
      6. Goldblum JR, Shannon R, Kaldjian EP, Thiny M, Davenport R, Thompson N, Lloyd RV. Immunohistochemical assessment of proliferative activity in adrenocortical neoplasms. Mod Pathol 1993; 6: 663-668.
      7. Sökmensüer C, Gedikoğlu G, Uzunalimoğlu B. The evaluation of the prognostic significance of proliferation markers in gastrointestinal carcinoid tumorus: A clinicopathologic study. Pathol Res Pract. 1997; 193: 400 (Abstract).
      8. Wintzer HO, Zipfel I, Schulte-monting J, Hellerich U,von Kleist S. Ki-67 immunostaining in human breast tumors and its relationship to prognosis. Cancer 1991 15; 67: 421-428.
      9. Söylemezoğlu F, Scheithauer BW, Esteve J, Kleihues P. Atypical central neurocytoma. j Neuropathol Exp Neurol. 1997; 56: 551-556.
      10. Clarke MR, Weyant Rj, Watson CG, Carty SE. Prognostic markers'in pheochromocytoma. Hum Pathol 1998; 29: 522-526.
      11. Unger P, Hoffman K, Pertsemlidis D, Thung S, Wolfe D, Kaneko M. S100 protein-positive sustentacular cells in malignant and locally aggressive adrenal pheochromocytomas. Arch Pathol Lab Med 1991; 115: 484-487.
      12. Achilles E, Padberg BC, Holl K, Kloppel G, Schroder S. Immunocytochemistry of paragangliomas-value of staining for S-100 protein and glial fibrillary acid protein in diagnosis and prognosis. Histopathology 1991; 18: 453-458.
  • Top
  • Abstract
  • Introduction
  • Methods
  • Results
  • Discussion
  • References
  • [ Top ] [ Abstract ] [ PDF ] [ E-Mail to Editor ]